1-(1H-Pyrazol-1-il)etanon CAS 10199-64-1

Pyrazole adalah heterosiklik aromatik berlebih π. Reaksi substitusi elektrofilik lebih disukai terjadi pada posisi 4 dan serangan nukleofilik pada posisi 3 dan 5.

Pirazol yang tersubstitusi secara beragam oleh kelompok aromatik dan heteroaromatik memiliki banyak aktivitas biologis, yang menjadikannya sangat menarik. kami akan mempelajari evolusi ini dan menyajikan metode yang umumnya digunakan untuk mengakses pirazol tersubstitusi, yaitu:

Siklokondensasi hidrazin dan turunan serupa dengan sistem karbonil.
Sikloadisi dipolar.
Reaksi multikomponen.
Siklokondensasi Hidrazin dan Turunannya pada 1,3-Sistem Difungsional
Metode utama yang digunakan untuk memperoleh pirazol tersubstitusi adalah reaksi siklokondensasi antara hidrazin yang sesuai yang bertindak sebagai nukleofil bidentat dan unit karbon seperti senyawa 1,3-dikarbonil, turunan 1,3-dikarbonil atau , -keton tak jenuh.

Dari 1,3-Diketon
Siklokondensasi senyawa 1,3-dikarbonil dengan turunan hidrazin merupakan pendekatan yang sederhana dan cepat untuk memperoleh pirazol tersubstitusi polisubstitusi. Sintesis pertama pirazol tersubstitusi dilakukan pada tahun 1883 oleh Knorr dkk. yang bereaksi -diketon 1 dengan turunan hidrazin menghasilkan dua regioisomer 2 dan 3.

Memang benar, penulis telah menemukan bahwa siklokondensasi aril hidroklorida hidrazin dengan 1,3-diketon dalam pelarut dipolar aprotik memberikan hasil yang lebih baik dibandingkan pelarut protik polar (seperti etanol) yang umumnya digunakan untuk jenis reaksi ini. Setelah optimalisasi kondisi, penambahan larutan HCl 10 N ke dalam pelarut urea (DMF, NMP, DMAc) atau urea (DMPU, TMU) memungkinkan peningkatan hasil dengan mempercepat tahap dehidrasi. Siklokondensasi diketon dengan hidrazin terjadi pada suhu kamar dalam N,N-dimetilasetamida, dalam media asam, untuk menghasilkan pirazol yang sesuai dengan hasil yang baik dan regioselektivitas yang baik.

Kondensasi berbagai arilhidrazin dengan 4,4,4-trifluoro-1-arilbutan-1,3-diketon 9, menghasilkan dua isomer 11, 12 dengan hasil 74–77%. Selektivitas yang diperoleh adalah sekitar 98:2 yang mendukung isomer 11. Sebagai perbandingan, reaksi yang dilakukan dalam kondisi konvensional dalam etanol, pada suhu kamar, menghasilkan campuran regioisomer yang ekuimolar. Namun demikian, hilangnya kendali regioselektivitas diamati ketika gugus CF3 digantikan oleh CH3 atau CHF2. Terakhir, kondensasi aril hidrazin dengan 1,3-diketon 13 yang {{20}}disubstitusi oleh gugus alkil menghasilkan pirazol 14 dan 15 tertrisubstitusi dengan hasil 79–89% dan a regioselektivitas lebih besar dari 99,8:0,2 mendukung isomer 15 dalam semua kasus.

Dari Asetilen Keton
Reaksi siklokondensasi turunan hidrazin 17 pada keton asetilena 16 membentuk pirazol telah diketahui selama lebih dari 100 tahun. Namun, reaksinya kembali menghasilkan campuran dua regioisomer 18 dan 19.

Keton diacetylene 20 bereaksi dengan fenilhidrazin 5 dalam etanol menghasilkan dua pirazol regioisomer 21 dan 22. Ketika fenilhidrazin digunakan, campuran regio-isomer 21/22 dihasilkan dengan perbandingan kira-kira 3:2. Ketika hidrazin hidrat digunakan sebagai nukleofil, hanya regioisomer 21 yang diisolasi, mungkin karena ikatan hidrogen dengan gugus etil ester.

Perbedaan dalam regioselektivitas yang diamati ketika menggunakan metilhidrazin (rasio 27/28=93:3 hingga 97:3) atau hidrazin arilik (rasio 28/27=87:13 hingga 99:1) dijelaskan oleh fakta bahwa nitrogen yang membawa gugus metil jauh lebih nukleofilik dan akan bereaksi dengan adisi Michael pada ikatan rangkap tiga keton asetilena diikuti dengan pembentukan intramolekul suatu senyawa aku. Dalam kasus hidrazin yang disubstitusi oleh gugus aril, amina primer adalah yang paling nukleofilik dan akan bereaksi pada ikatan rangkap tiga yang diikuti dengan penyerangan amina sekunder pada karbonil.

Dari Vinyl Keton
Reaksi siklokondensasi antara keton -etilenat dan turunan hidrazin menghasilkan sintesis pirazolin yang, setelah oksidasi, menghasilkan cincin pirazol.

Kondensasi keton -etilenat 29 dengan p-(4-(tert-butil)fenil)hidrazin 30 dengan adanya tembaga triflat dan 1-butil-3-methylimidazolium hexafluorophosphate [bmim] (PF6) sebagai katalis, untuk mengakses pirazolin 31. 1,3,5-pirazol tertrisubstitusi 32 yang sesuai diperoleh setelah oksidasi in situ pirazolin ini. Protokol reaksi menghasilkan 1,3,5-triarylpyrazoles dengan hasil yang baik (sekitar 82%) melalui penambahan satu pot–siklokondensasi antara kalkon dan arilhidrazin, dan aromatisasi oksidatif tanpa memerlukan reagen pengoksidasi tambahan. Katalis dapat digunakan kembali lebih dari empat siklus tanpa banyak kehilangan aktivitas katalitik.

Sintesis 3,5-diaril-1H-pirazol dari reaksi -arilkalkon 33 dengan hidrogen peroksida menghasilkan epoksida 34. Kemudian, penambahan hidrazin hidrat menghasilkan zat antara pirazolin 35, dehidrasi menghasilkan 3 yang diinginkan ,5-diaril-1H-pirazol 36.